過程工程所等在微球型白血病精準治療性疫苗領域取得研究進展

　　基于已批準的生物材料和巧妙的設計思想，創建新的疫苗遞送系統，是提高疫苗免疫效果并拓展其應用范圍的重要策略。近日，過程工程所與南方醫科大學珠江醫院血液科合作，利用自愈合大孔微球共裝載白血病HLA-A*0201型抗原肽及PD-1抗體，制備了新型白血病精準治療性疫苗，在多種白血病動物模型上均顯著抑制了病情進展，為白血病的精準免疫治療帶來了新思路。相關工作發表于Nature Biomedical Engineering（https://www.nature.com/articles/s41551-020-00624-6）。

　　近年來，白血病的免疫治療獲得了廣泛關注。與其他免疫療法相比，治療性疫苗具有更好的安全性，但是仍面臨缺少合適靶點、制備繁瑣復雜、免疫應答水平低、需要多次注射等一系列難題。

　　為此，過程工程所生化工程國家重點實驗室基于獨創的自愈合大孔微球底盤提出了疫苗免疫治療新策略，并聯合南方醫科大學珠江醫院進行了新型白血病精準治療性疫苗研發。

　　研究人員首先基于臨床白血病樣本高表達EPS8和PD-L1的新發現，設計了HLA-A*0201高親和力的抗原肽，用于與PD-1抗體（免疫檢查點抑制劑）的聯合使用；在此基礎上，利用自愈合大孔微球構建了疫苗遞送新劑型，其新穎的“后包埋”策略實現了抗原肽和抗體的高效裝載，并充分保護了二者的活性。 

　　疫苗接種后，微球的緩慢降解不僅形成了有利于抗原提呈細胞募集、細胞因子分泌和抗原交叉提呈的局部免疫微環境，而且促進了PD-1抗體向淋巴結的富集；通過上述機制的協同，可以實現長效的免疫應答，一次注射即可顯著抑制白血病病情進展，在多種白血病動物模型（包括病人來源白血病異種移植模型）上取得了優于商品化劑型的療效。

　　據研究人員介紹，上述成果仍屬于動物水平的臨床前研究，實際臨床療效仍有待進一步研究。鑒于聚乳酸類材料（FDA批準）的降解性和安全性、疫苗組分裝載的簡便性和多樣性、免疫治療結果的有效性和重現性，該微球疫苗劑型極具臨床轉化潛力，雙方正在按照相關要求合作推進臨床個體化治療的研究。

　　圖1：大孔微球“自愈合”、“共裝載”及“長效釋放”的特性：（a）獨特的“自愈合”特性；（b）共裝載抗原（pE）及免疫檢查點抑制劑（aP）；（c）裝載率及釋放曲線

　　圖2：基于EPS8（pE）和WT1（pW）的白血病精準治療性疫苗在病人來源白血病異種移植模型上的療效：（a）PBMCs-PDX模型的構建及免疫策略；（b，g）小鼠脾代表性圖片；（d，i）小鼠脾臟重量統計；（c，h）骨髓細胞瑞氏-吉姆薩染色涂片；（e，j）白血病細胞浸潤百分比；（f，k）小鼠生存期曲線

　　自2006年起，過程工程所生物劑型與生物材料團隊的馬光輝研究員和魏煒研究員對先進疫苗遞送系統進行了深入研究，發現和創制了一系列疫苗遞送新劑型，解決了抗原免疫原性差、生物利用度低等難題，在腫瘤、乙肝、流感等重大疾病和傳染病動物模型的預防和治療上取得顯著療效，部分劑型已通過倫理批準進入臨床前和臨床研究。相關工作相繼發表于Nat Mater 2018, 17, 187、Nat Commun 2017, 8, 14537、Sci Adv2020, 6, eaay7735、 Adv Mater2018, 31, 1801067、Adv Sci 2017, 4, 1700083、ACS Cent Sci 2019, 5, 796、Small 2018, 14, 1704272、Biomaterials2015, 41, 1等期刊上。

　　本工作是該團隊基于以往的研究基礎，根據聚乳酸自愈合微球特性和白血病臨床靶點發展的又一個疫苗新劑型。謝曉靈博士、胡宇行博士生、葉通博士生為該論文共同第一作者，馬光輝研究員、魏煒研究員、李玉華教授為共同通訊作者。相關工作得到了國家自然科學基金群體項目、中科院戰略先導科技專項和廣東省科技計劃的支持。 

　　（生物劑型與生物材料研究部）